可引起身材矮小的几种疾病详解
目前可用生长激素（GH）治疗的导致身材矮小的疾病有：生长激素缺乏症(GHD)、慢性肾功能不全肾移植前、Turner综合征（TS）、Prader—Willi综合征、小于胎龄儿（SGA）、特发性矮身材（ISS）、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征等。
国内儿科常见的可用生长激素治疗的内分泌遗传病主要为：
01
生长激素缺乏症
GHD是第一个被美国FDA批准可用生长激素治疗的疾病。
因GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。
GHD诊断依据：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1．88个标准差(一1．88S)]或减2个标准差(一2S)以下；②年生长速率7cm／年(3岁以下)；5cm／年(3岁一青春期前)；6cm／年(青春期)；③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均10μg／L；⑦血清胰岛素样生长因子1(IGF1)水平低于正常。
GH药物激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。
虽然因任何一种激发试验都有15％的假阳性率，必须在两项药物(作用机制不同的2种药物)激发试验结果都不正常时方能诊断GHD，但该试验仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准。
02
特发性矮身材
ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(一2s)；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。
60％～80％身高低于一2s的矮身材儿童符合ISS的定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此，ISS是排他性诊断，在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。
目前诊断ISS的患者可能存在GH分泌量减少、SHOX基因缺陷、GH启动子功能障碍、GH分子异常、GH信号途径遗传缺陷等。
随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多GH-IGFl轴相关基因异常。ISS的治疗标准以生长学指标为主，目前尚无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗。
ISS治疗的身高指征因不同国家地区和临床参数而不同。美国等规定ISS的治疗标准：身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高一2．25s(1．2百分位)；生长激素研究学会、LawsonWilkins儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的一2一一3SDS，建议开始治疗年龄为5岁一青春期早期；国外大部分资料中ISS患者rhGH治疗的年龄在3—4岁以上。
国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高一2s；②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；④GH药物激发试验GH峰值≥10μg／L；⑤起始治疗的年龄为5岁。
03
小于胎龄儿
目前，国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿；或指出生体重低于同胎龄正常参考值一2个标准差或第3百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。
FDA于年批准rhGH用于小于胎龄儿的治疗，但并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用rhGH治疗。大多数小于胎龄儿在出生6～12个月实现追赶生长。2～3岁时，90％的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经4年或4年以上身高才能达到正常范围。
实现追赶生长包括两层含义：①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的一2s；②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败。
关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外专家并未取得一致意见。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始rhGH治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高SDS一2．5；生长速度低于同年龄均值；身高SDS低于遗传靶身高SDS的1sD可用rhGH治疗。
国际儿科内分泌学会和GH研究学会推荐2—4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高SDS一2．5可考虑开始rhGH治疗；对于4岁以上未实现追赶生长，身高SDS为一2～一2．5的小于胎龄儿是否应用rhGH治疗尚未有统一共识，但大部分专家认为身高一2．0SDS可考虑rhGH治疗。
国内建议小于胎龄儿rhGH治疗指征：①出生体重和(或)身长低于同胎龄、同性别正常参考值第10百分位；②≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2s。小于胎龄儿rhGH治疗前是否需要评价GH分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿GH—IGFI轴功能表现不一，典型GHD较为少见，部分患儿可出现24hGH分泌率降低，IGFl及IGFBP3的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。
若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价GH—IGFl轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价。流行病学资料表明，小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。rhGH治疗前，根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测，以排除合并糖代谢异常等。
04
Turner综合征
Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1／—1／活产女婴。患儿出生时即有身长／体重落后，2～3岁后生长显著缓慢，正常青春期年龄后生长落后更为明显。
1.5岁时，50％的Turner综合征身高小于第5百分位数；3.5岁时，75％的Turner综合征身高小于第5百分位数；嵌合型的Turner综合征生长落后表现不一，但2岁时，仍有50％身高小于第5百分位数。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20CM左右，未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约—cm。
典型Turner综合征的诊断依据为：①生长发育落后；②性腺发育不全；③具有特殊的躯体特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5掌骨短等；④染色体核型分析提示x染色体完全缺失或结构异常。
因生长落后可为Turner综合征患儿青春期前唯一的临床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除Turner综合征。
05
Prader—Willi综合征
Prader—Willi综合征多由于15qll-13父源性缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEl2、MKRN3等印记基因异常所引起的一种综合征。
临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退。
年，FDA批准rhGH用于儿童Prader—Willi综合征的治疗。Prader—Willi综合征患儿生长落后的机制不明，部分患儿可出现GH缺乏，IGFl水平降低，24hGH分泌减少等。rhGH治疗前是否行GH激发试验尚存在争议，但治疗前应检测血清IGFl水平，以有助于评价治疗的依从性和敏感性。
关于Prader—Willi综合征的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前(通常2岁左右)开始rhGH治疗是有益的。rhGH治疗对改善Prader—Willi综合征患儿的生长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在rhGH治疗的同时，仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治疗。
Prader—Willi综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥大、上气道梗阻，重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死。在rhGH治疗前，尤应注意检查口咽部、监测呼吸睡眠等相关检查。
rhGH治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性，但特别肥胖或体重快速增加的患儿，发展成糖尿病的危险性增加。严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGH。
06
Noonan综合征
Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1／～1／活产婴，男女发病均等。
主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80％Noonan综合征伴有先天性心脏病，以右心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及胛PNlI、KRAS、NRAS、SOSl、RAFl、BRAF、SHOC2等。
Noonan综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出现生长发育迟缓，青春期发育延迟，无青春期生长突增。Noonan综合征患儿GH—IGFl轴功能报道不一，37％～45％的患儿出现生长激素缺乏，也有患儿出现生长激素神经分泌功能障碍或生长激素分泌正常。IGFI水平通常较低，PTPNl1突变的患儿水平更低。Noonan综合征生长落后机制不明，可能与SHP2负向调控GHR—JAK2一STAT5信号通路有关，也有研究认为PTPN11功能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水平不敏感。有报道Noonan综合征患儿经rhGH治疗后出现心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此，在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和一tY电图检查。
07
其他
此外，有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症患儿经原发病治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损(男孩cm；女孩om)的患者应用rhGH治疗可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，不作为常规推荐。
来源中华儿科杂志年6月第51卷第6期
一附院内分泌科诊疗特色之一
生长发育亚专业
河北医院内分泌科自年开展生长发育亚专业专科门诊，是张家口地区开展生长发育疾病诊治最早的单位和科室。科室有针对生长发育相关疾病的就诊流程和诊治规范，诊断技术先进，相关实验室检查及辅助检查的设备齐全，可以检测生长激素、胰岛素样生长因子-1、维生素D等水平；可以进行生长激素兴奋试验、性激素激发试验；可以进行骨龄测定、垂体核磁、性腺超声等检查；对疑难患儿可以进行基因测序和染色体检查。目前在在我院内分泌科生长发育门诊就诊并且得到明确诊断和治疗的疾病种类包括：特发性矮小、生长激素缺乏症、Turner综合征、小于胎龄儿、神经纤维瘤病、Prade-Willi综合征、性早熟、鞍区肿瘤、青春发育延迟、性腺功能减退等。年全年因生长发育住院患者80例，平均月门诊量50人，帮助50多位患儿实现长高愿望，年生长发育门诊量日益攀升，疾病种类更加多样化，我们将会继续为帮助张家口地区的患儿们解决生长发育方面的问题而努力前行。
专家介绍：
许峥嵘，女，副主任医师，副教授，硕士研究生，内分泌科副主任。河北省医学会内分泌学分会委员，河北省医师协会青春期医学医师分会委员，河北省预防医学会青少年内分泌与代谢病防治专业委员会委员，张家口市医学会内分泌代谢分会委员，张家口市医学会糖尿病足分会委员，张家口市医学会骨质疏松分会委员。年毕业于山西医科大学研究生院，医院内分泌科进修一年，年晋升为副主任医师，年晋升为副教授。在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病等诊治方面积累了丰富的临床经验，负责张家口市唯一的生长发育门诊。目前以第一作者发表核心期刊论文8篇，以项目负责人完成张家口市科技局科研课题2项，目前在研河北省卫计委课题1项、张家口市科技局课题1项。专家门诊时间：每周一和周四全天内分泌科专家门诊，每周六上午生长发育门诊。联系手机：
河北医院内分泌科简介
年成立内分泌专业组，年独立门诊，年独立病房，年独立病区。内分泌科是张家口市内分泌代谢专业唯一具有硕士研究生招收与培养资质的科室，张家口市唯一具有内科学（内分泌代谢）专业国家级住院医师规范化培训招收与培养资质的科室。国家级药物临床试验质量规范（GCP）备案专业，中华医学会糖尿病健康教育管理认证单位，糖尿病院内血糖管理培训实践基地，河北省生长发育与矮小症专病联盟单位，河北省罕见病成员单位，共青团河北省青年文明号。多次承办河北省省级继续教育项目和国家级继续教育项目，曾多次获得过院级的“先进科室”、“先进护理集体”等称号。内分泌科将努力建成医德高尚、医术精湛、服务优质、团结协作的学习型团队，集医教研于一体、以内分泌代谢疾病为诊疗特色的京西北区域国家重点内分泌专科。
内分泌科年门诊量6.71万人次，病房床位65张，年住院人次。内分泌科现有医生15人，其中主任医师1人，副主任医师7人，主治医师4人，住院医师3人。内分泌科现有护士17人，其中主管护师7人，有2名护士持有糖尿病教育专科护士证。
内分泌学科是院级重点学科，开设有内分泌专家门诊、生长发育门诊、肾上腺门诊、肥胖门诊、甲状腺门诊、普通门诊、宣教门诊。糖尿病与甲状腺疾病为内分泌科常见疾病，目前内分泌科开展的亚专业包括生长发育、内分泌高血压、肥胖和特殊类型糖尿病，涉及病种包括糖尿病、甲状腺疾病、生长发育异常、肾上腺疾病、垂体疾病、性腺疾病、骨质疏松、肥胖等内分泌代谢疾病。
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